El Museo Nacional Benjamín Vicuña Mackenna fue creado por Ley Número 8.929 de la República en 1947, pero se inauguró en forma oficial el 21 de noviembre de 1957. Desde entonces y hasta marzo 2018 fue una unidad de la Dirección de Bibliotecas, Archivos y Museos (DIBAM), siendo actualmente una dependencia del Servicio Nacional del Patrimonio Cultural del Ministerio de las Culturas, las Artes y el Patrimonio.
El principal inspirador y organizador del Museo fue el nieto de Benjamín Vicuña Mackenna, Eugenio Orrego Vicuña. El museo se construyó en el predio donde estuvo la casa quinta de Benjamín Vicuña Mackenna, de cuyo inmueble original construido hacia 1871, sólo queda el edificio que ocupaba Vicuña Mackenna para trabajar, donde se encontraba además su museo y archivo personal, el que fue declarado Monumento Histórico en 1992.
En este Monumento Histórico, pequeño edificio de dos pisos, podían observarse en la primera museografía objetos del hogar de Benjamín Vicuña Mackenna y su familia. Para albergar el resto de objetos patrimoniales, se construyó durante diez años entre 1947 y 1957, el edificio que alberga hoy el Museo. "El sobrio y severo edificio, íntegramente revestido de mármol, constituye una acertada adaptación a su finalidad, y fue inspirado en un proyecto premiado en París, en una exposición de arquitectura, por un prestigioso arquitecto sueco, que lo había diseñado para un museo de Estocolmo" .
En conjunto con el Monumento Histórico, la primera exhibición contemplaba una muestra en el nuevo edificio, que comenzaba con la escultura La Bacante en el hall de acceso sobre un fondo de mármol; luego se encontraba la primera sala de la muestra, que incluía retratos de Benjamín Vicuña Mackenna y sus parientes, "como en una asamblea de familia, fijos e inmóviles, en sus marcos de oro, pero animados de esa curiosa sensación de vida que se desprende del colorido y movimiento de las telas" .
En el segundo piso se encontraban dos grandes salas principales. En la primera, se exhibía "un valioso conjunto de muebles, joyas, óleos, retratos, miniaturas, porcelanas y objetos de valor histórico, que pertenecieron a Vicuña Mackenna y su familia, entre ellos, una espada de Francisco Pizarro". En la segunda sala se "guarda una colección de documentos de inmenso valor, que incluye originales manuscritos y "ediciones príncipes" de sus obras, entre ellas la memoria histórica "el sitio de Chillán", primer trabajo de su pluma escrito a los 18 años de edad. Así como también la colección de objetos históricos en claros anaqueles al estilo de los museos y bibliotecas norteamericanos" .
Eugenio Orrego Vicuña, en la inauguración del Museo, señaló en su discurso que "en la biblioteca del Museo tendrá cabida el Archivo de Vicuña Mackenna. Los papeles históricos de Chile encontraran en su bóveda y anaqueles albergue seguro, cuidado filial. En sus salones hallaran acogida profesores, académicos y estudiosos".
Al momento de inaugurar esta muestra, se encontraba en construcción la biblioteca, cuya obra gruesa ya estaba lista, y que comprendía la parte posterior del edificio, mismo lugar donde se encuentra en la actualidad.
Esta museografía inaugural se mantuvo hasta 1998, momento en que el director a cargo Sergio Grez Toso gestionó la primera remodelación. Este proceso "tuvo como objetivo crear un espacio museográfico centrado en la vida de Benjamín Vicuña Mackenna y su época, de la sociedad y de la ciudad en la que vivió este destacado historiador y político nacional. La muestra y el guión interpelan al público a partir del tiempo pretérito, pero también desde la actualidad, estableciendo el sutil y adecuado vínculo entre el pasado y el presente de nuestra sociedad" .
Además, Grez señaló que "mi apuesta consistió entonces en refundar este museo a través de una obra de revitalización y modernización integral, haciendo de este un espacio museográfico que si bien debe estar por definición centrado en la vida de un personaje, tiene al mismo tiempo que dar cuenta de su época, de la sociedad y de la polis en la que vivió Vicuña Mackenna" .
Luego, entre noviembre de 2017 y octubre de 2019, se dio paso a la segunda remodelación de la exposición en 62 años de historia a cargo del director Ricardo Brodsky Baudet, abordada como un ejercicio museográfico. Esta nueva muestra contempló la renovación museográfica del Monumento Histórico, dos salas de exposición permanente, una sala de exposición temporal, sala taller, habilitación de nuevo depósito, y la mejora de la biblioteca.
En el Monumento Histórico se resalta la vida privada de Benjamín Vicuña Mackenna y su familia. En la sala 1 del segundo piso, se exhibe la vida pública del personaje, y en la segunda sala se rescata el legado urbano del Intendente de Santiago. La sala de exposición temporal está destinada a muestras relacionadas con la temática urbana o con aspectos específicos de la vida y obra de Vicuña Mackenna; acogiendo proyectos expositivos desarrollados por el museo o por terceros, académicos, artistas, ciudadanos. El nuevo proyecto incluyó la primera Sala Taller para el área educativa del Museo, espacio que permite el desarrollo de experiencias prácticas y recursos educativos para generar conocimiento y reflexión sobre la muestra permanente y su relación con la actualidad.
El Museo cuenta además, con una biblioteca pública especializada en libros y documentos de historia, ciencias sociales y humanidades, que fue inaugurada en agosto de 1974. Su patrimonio bibliográfico inicial fueron las obras completas de Benjamín Vicuña Mackenna (1831-1886), y la de sus contemporáneos: Francisco Bilbao, José Victorino Lastarria, Miguel Luis Amunátegui, Diego Barros Arana, Domingo Faustino Sarmiento, Santiago Arcos, Alphonse de Lamartine, y Johann Wolfgang von Goethe, entre otros.
Posteriormente, se agregaron a su fondo los libros y revistas de la biblioteca personal del fundador del museo, Eugenio Orrego Vicuña. Desde el año 1998 a la fecha, el fondo bibliográfico fue enriquecido con la incorporación de numerosas obras contemporáneas de diversas materias vinculadas a las humanidades y la historia. En la actualidad, se suman de forma constante ejemplares relacionados con las temáticas de patrimonio, ciudad y urbanismo.