La Colección del Museo comienza a formarse en 1947, en conjunto con la construcción del edificio que hoy alberga la institución, con el objetivo de preservar y poner en valor el legado de Benjamín Vicuña Mackenna, comprendiéndolo como un influyente político, escritor, historiador y periodista de Santiago de Chile en el siglo XIX.
Diferentes objetos que pertenecieron a Benjamín Vicuña Mackenna, tanto en su vida personal como pública, entregan hoy relevante información sobre su época, especialmente de la elite oligárquica chilena a la cual pertenecía. Así, componen la Colección del Museo retratos, esculturas, mobiliario, manuscritos, fotografías, textil, libros y utensilios de uso diario, además del fondo bibliográfico del político y las bibliotecas de su yerno Luis Orrego Luco y de su nieto Eugenio Orrego Vicuña.
La Colección del Museo Benjamín Vicuña Mackenna permite visualizar, por una parte, una forma de vida basada en los detalles e importancia de los mismos objetos: formales retratos de gran tamaño, mobiliarios de madera tallada que relatan historias, vajillas con monogramas grabados, libros de tapas de cuero, vestimentas realizadas a mano. Y, por otra parte, la documentación que registró los cambios políticos, la lucha de ideales, las necesidades y creencias sociales de una ciudad latinoamericana del siglo XIX.
La diversidad de los objetos de la Colección, centrados en un único personaje y sus múltiples intereses, entregan la posibilidad de observar la ciudad de Santiago desde la mirada de un hombre de ideas de avanzada, vanguardista, crítico y soñador de su ciudad y, a través de esto, la oportunidad de comprender el desarrollo de la capital hasta el presente siglo XXI, su evolución, errores, aciertos y proyección futura.
La Colección del Museo está compuesta por pinturas, esculturas, colección textil, mobiliario, objetos personales de Benjamín Vicuña Mackenna, archivo documental, archivo fotográfico y libros patrimoniales.